“神藥”致癌？中國藥品未檢出致癌物

       FDA聲明中所涉及的可能致癌雜質名為“N-亞硝基二甲胺”（NDMA），是基因毒性雜質，人類能夠接受的NDMA每日攝入量必須低于0.096微克，超過此限度視為超標。

       今年2月，FDA稱其在對二甲雙胍樣品的抽樣調查中未發現NDMA超標，然而3月獨立檢驗實驗室Valisure對美國22家銷售二甲雙胍的公司、總共38個批次的產品檢測結果顯示，其中11家公司的16個批次二甲雙胍制劑中NDMA超標，一些制劑甚至超標近10倍。隨后FDA進行了新一輪檢測。

       值得注意的是，兩次檢測結果中所涉及的問題二甲雙胍制劑均系美國本土、加拿大、印度等制藥企業所生產，中國制藥企業的產品均未檢測出NDMA。其中，由百洋制藥生產的二甲雙胍控釋劑奈達，是美國市場上唯一被檢3批次均未檢出NDMA的中國品牌，該藥品是采用滲透泵控釋技術一天一次的新型二甲雙胍，已在中美同步上市銷售。

       資料顯示，二甲雙胍是國際公認的2型糖尿病首選和全程用藥。此前，鑒于一些降壓藥和胃藥中曾檢測出NDMA超標，2019年底起FDA曾持續關注該物質是否也影響到了其他藥品。近日，FDA公布檢測結果后，要求所有二甲雙胍制劑制造商評估NDMA超標的風險，在投放市場前檢測所有批次產品。

致癌物出處存疑，多體系源頭把控至關重要

       NDMA為何會存在于二甲雙胍制劑當中，且嚴重超標？百洋制藥董事、曾任國際制藥工程協會（ISPE）中國區主席雷繼峰表示，“現有檢測結果無法對基因毒性物質來源作出具體說明，目前推測，NDMA超標可能源于二甲雙胍原料藥和制劑處方工藝，基因毒性雜質的形成與原料藥合成的步驟、溶劑、制備方法等方面有關。”

       奈達在進入市場前均已經進行了全面檢測。百洋制藥對二甲雙胍控釋劑的質量形成了一套系統全面的控制策略，包括使用規范安全的原料藥和輔料，嚴格的生產過程控制和嚴格的檢測，目前的檢測結果可以證明，百洋制藥在制藥的各環節都保持著安全規范的高水準。秉承高標準質量管理、對藥品安全保持高度警覺的原則，在FDA發布聲明后，百洋制藥立即與原料藥廠商溝通反復核查相關情況，并委托第三方檢測機構使用比FDA更嚴格的標準同步監測每一批次產品，根據檢測結果評估藥物風險，現已將NDMA風險評估報告發送給美國銷售代理企業。

       “二甲雙胍本身的安全性和療效經過多年證實，從患者的角度來說只要選擇基因毒性雜質未檢出的二甲雙胍，就不需要停用二甲雙胍，也不需要換其他種類的藥。”雷繼峰表示，“百洋制藥對原料藥和制劑的檢測、第三方檢測、FDA檢測等多方結果均顯示，百洋制藥生產的二甲雙胍控釋劑奈達是安全的，2型糖病患者完全可放心用藥。”

中國重視藥品安全，優質藥企將迎來新機遇

       事實上，中國政府一貫高度重視藥品安全監管，為積極維護公眾用藥權益，及時出臺了多項管理辦法及指導文件，建立健全藥品安全警戒制度及管理體系。自2019年底歐盟EMA披露二甲雙胍基因毒性雜質NDMA后，中國藥監局高度關注此事。今年1 月初，為規范和指導化學藥物中亞硝胺類雜質研究和審評，國家藥監局發布了《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（征求意見稿）》，明確指出：藥物中不應存在這一物質，應以避免為主，并且對于明確有亞硝胺類雜質殘留風險的品種應建立合適的分析方法，確保成品中此類雜質低于限度要求。

       以上述指導原則為依據，百洋制藥已對藥品原料以及對多批次制劑進行NDMA風險評估。“藥物安全性是制藥企業生產藥品的基石。一直以來，我們都高度重視藥品原料、制劑處方工藝、劑型成品方面的把控，”雷繼峰表示，“未來，百洋制藥還將持續從各方面把控藥品的安全和質量療效的一致性，承擔藥品上市許可持有人的責任義務。首先，我們會持續對原料藥的有關質量屬性進行控制，承擔制劑廠家的監控職能；其次，我們將加強變更控制，不會輕易變更原料和輔料的來源和質量標準，如果有變更必然嚴格重新評估并獲得相應許可；此外，我們會持續遵循國家指定的指南要求，對制劑成品進行批批檢驗。我國目前的檢驗標準、要求與國際保持一致。”

       此次FDA嚴查二甲雙胍中NDMA含量達標的操作，對于嚴守安全底線的中國藥企來說或將是“危”中之“機”——藥企嚴控各生產環節，所生產的藥品本身質量、安全過硬，將可能代替基因毒性雜質超標的同類藥品。以百洋制藥為例，二甲雙胍控釋劑未來將在中美市場中造福更多糖尿病患者，迎來新的拓展機遇。